Plus de la moitié des patients atteints de la maladie d'Alzheimer (MA) confirmée par autopsie présente une pathologie de type Lewy, formée par l'agrégation de l'alpha-synucléine (aSyn), en plus des lésions liées à la MA. La présence de corps de Lewy est généralement associée à une évolution plus agressive de la MA. Des données expérimentales suggèrent que tau, le peptide amyloïde béta (Aß) et l'aSyn interagissent mutuellement. Cependant, il reste à comprendre pourquoi et comment les corps de Lewy corticaux se développent uniquement chez certains patients atteints de MA.
Position organisationnelle dans la structure Le(a) candidat(e) retenu rejoindra une équipe renommée à l'échelle nationale et internationale dans le domaine de la maladie d'Alzheimer et des maladies à Prions, dirigée par M.C. Potier et S. Haïk. Ce projet de thèse sera co-supervisé par Stéphane Haïk et Nicolas Bizat, expert dans l'utilisation du modèle expérimental Caenorhabditis elegans (C. elegans). La personne recrutée sera en interaction constante avec les autres membres de l'équipe, dont des ingénieurs et des étudiants, et mènera ses activités dans des infrastructures dédiées aux technologies d'amplification du protein misfolding et les installations de l'ICM dédiées aux nématodes, à l'imagerie cellulaire, la biologie moléculaire, la biochimie et l'histologie.
Attractivité et contraintes L'Institut du Cerveau de Paris est un établissement multidisciplinaire exceptionnel qui rassemble des cliniciens, des équipes de recherche de pointe et des installations technologiques avancées. Le candidat retenu rejoindra une équipe de renommée nationale et internationale, développant une approche transversale et multidisciplinaire des questions scientifiques soulevées le plus souvent par l'observation clinique et neuropathologique. En plus de ses responsabilités principales, le candidat aura l'opportunité de s'impliquer dans d'autres projets connexes en fonction de sa curiosité et de son enthousiasme.
Titre du projet : Comprendre les déterminants impliqués dans la survenue d'une démence à corps de Lewy au cours de la maladie d'Alzheimer : une approche protéomique et in vivo.
Objectifs : Pour ce stage doctoral, nous visons à élucider comment les protéinopathies mettant en jeu le peptide Aß et la protéine tau associées à la MA peuvent influencer l'agrégation de l'aSyn. Nous évaluerons expérimentalement si les espèces pathologiques natives de la MA (i) sont capables de déclencher l'agrégation de l'aSyn, (ii) si ce phénomène est spécifique à certains sous-types biochimiques de tauopathies, et (iii) s'il est exclusif aux agrégats de tau trouvés dans la variante Lewy de la MA (LVAD) par rapport à la MA classique.
Méthodologie : L'activité de cross-seeding de l'aSyn sera explorée in vitro en utilisant la technologie RT-QuIC de l'aSyn que nous avons récemment mise en place, et in vivo en utilisant un modèle innovant du nématode C. elegans exprimant l'aSyn humaine sauvage qui sera exposé à des préparations cérébrales de patients atteints de diverses tauopathies (MA, LVAD, tauopathie 3R, tauopathies 4R). Chez les nématodes, nous caractériserons également la topographie neuronale et la cinétique de l'agrégation de l'aSyn et comment ce phénomène impacte la survie et les fonctions neuronales.
Pertinence : La recherche proposée fournira non seulement des données originales sur la façon dont les espèces protéopathiques natives de la MA déclenchent spécifiquement l'agrégation de l'aSyn et sur les mécanismes cellulaires qui sont impliqués, mais également des modèles innovants permettant d'étudier in vitro et in vivo le phénomène de co-agrégation entre les protéines impliquées dans les principales protéinopathies cérébrales.
Contexte du projet L'Institut du cerveau s'engage pour lutter contre toute forme de discrimination. Nous garantissons un environnement de travail inclusif et respectueux de toutes les diversités. Tous nos postes sont ouverts aux personnes en situation de handicap.
CV, lettre de motivation et le nom et coordonnées de deux personnes référentes à envoyer à : ******** et ******** en indiquant Poste « Thèse MA (H/F) »
Expérience professionnelle acquise : Une expérience acquise dans l'utilisation de C. elegans et/ou de modèles (Drosophile, poisson-zèbre...).Expérience approfondie en immunomarquages, microscopie et vidéo-microscopie.Maitrise des techniques de base de biologie moléculaire (PCR, RT-qPCR).Maitriser les méthodes d'analyses d'images/vidéos. Type et niveau de responsabilités exercées : Le(a) candidat(e) travaillera en autonomie, après une période de formation et de prise en main des modèles, sur le modèle C. elegans et les approches utilisant les techniques d'amplification du protéine misfolding. Le suivi sera assuré lors de réunions hebdomadaires au cours desquelles l'état d'avancement des travaux sera présenté.
BAC+5, Master ou équivalent avec une solide expertise en biologie cellulaire et/ou du nématode C. elegans.Pratique de l'anglais (Scientifique) souhaitable.Maîtrise des outils informatiques : Office, outils informatiques liés à la microscopie, traitement d'images, notions en biostatistiques.Capacité à travailler de manière autonome.Rigueur scientifique, respect des procédures.Motivation et engagement.Aisance relationnelle et esprit d'équipe.
#J-18808-Ljbffr
